Согласно одному из мифов, горгон было три (Сфено, Эвриала и Медуза); из них единственная смертная — Медуза По версии, она была девушкой с красивыми волосами, и хотела состязаться с Афиной в красоте. Ее изнасиловал Посейдон в храме Афины, и Афина превратила ее волосы в гидр . Посейдон соблазнил ее, превратившись в птицу .

Одним из заданий, данных Персею царем Полидектом было убийство горгоны Медузы. Справиться с чудовищем герою помогли боги — Афина и Гермес. По их совету перед тем, как отправиться в бой, он посетил вещих старух — сестёр грай, (которые были также сёстрами горгон), имевших на троих один глаз и один зуб. Хитростью Персей похитил у них зуб и глаз, а вернул лишь в обмен на крылатые сандалии, волшебный мешок и шапку-невидимку Аида. Грайи показали Персею путь к горгонам. Гермес подарил ему острый кривой нож. Вооружившись этим подарком, Персей прибыл к горгонам. Поднявшись в воздух на крылатых сандалиях, Персей смог отрубить голову смертной Медузе, одной из трех сестер горгон, смотря в отражение на полированном медном щите Афины — ведь взгляд Медузы обращал всё живое в камень. От сестёр Медузы Персей скрылся с помощью шапки-невидимки, спрятав трофей в заплечную сумку.
Во время этого поединка Медуза была беременна от Посейдона. Из обезглавленного тела Медузы с потоком крови вышли её дети от Посейдона — великан Хрисаор (отец трехтелого Гериона) и крылатый конь Пегас. Из капель крови, упавшей в пески Ливии, появились ядовитые змеи и уничтожили в ней все живое (по Лукану, это были т.н. Ливийские змеи : аспид, амфисбена, аммодит и василиск). Локальная легенда гласит, что из потока крови, пролившегося в океан, появились кораллы.
Афина дала Асклепию кровь, вытекшую из жил горгоны Медузы. Кровь, которая текла из левой части, несла смерть, а из правой — использовалась Асклепием для спасения людей.

И в отрубленном состоянии взгляд головы горгоны сохранял способность превращать людей в камень. Персей воспользовался головой Медузы в бою с Кето (Китом) — драконоподобным морским чудовищем (и матерью горгон), которое было послано Посейдоном опустошать Эфиопию. Показав лик Медузы чудовищу, Персей превратил его в камень и спас Андромеду, царскую дочь, которую предназначили в жертву Кето. Перед этим он превратил в камень титана Атланта, поддерживающего небесный свод неподалеку от острова горгон, и тот превратился в гору Атлас в современном Марокко.
Позднее Персей таким же образом обратил в камень царя Полидекта и его прислужников, преследовавших Данаю, мать Персея. Затем голова Медузы была помещена на эгиду Афины ("на грудь Афины" ) — в искусстве эту голову было принято изображать на доспехах на плече богини или под ключицами на её груди.