Бексински родился в Саноке (Sanok) на юге Польши. После завершения обучения архитектуре в Кракове в 1955 году, он вернулся в Санок. Несколько лет после этого Бексински работал бригадиром на стройке. Эту работу он ненавидел. В этот период Бексински заинтересовался художественной фотографией, фотомонтажем, скульптурой и живописью. Он оказался очень новаторским художником, особенно для коммунистической страны. Он создавал скульптуры из гипса, металла и проволоки. Фотографии Бексинского стилистически были похожи на его будущие работы в живописи, представляя собой изображения морщинистых лиц, неровных ландшафтов, объектов с очень бугристой поверхностью, эффект от которых усиливался игрой с источниками света и тенями. Среди его фоторабот также можно встретить различные тяжёлые образы, такие как изуродованная кукла с разодранным лицом, портреты людей без лиц или с полностью забинтованными лицами.
Позднее Бексински сконцентрировал свои творческие усилия на живописи. Его первые картины относились к абстрактному искусству, но на протяжении шестидесятых годов он всё более склонялся к сюрреализму. В 1970-х годах Бексински вступил в период, который он сам назвал «фантастическим», который продолжался вплоть до поздних 80-х годов. Это наиболее известный период его творчества, когда он создавал свои самые знаменитые впечатляющие образы, изображающие сюрреалистические, постапокалиптические картины сцен смерти, распада, пейзажи со множеством скелетов, искажённых тел, пустынь. Все они были написаны с его особым вниманием к мельчайшим деталям, особенно когда это касалось отображения грубых, неровных поверхностей. Картины художника часто весьма велики по размерам.
Практически все выставки Бексинского проходили с успехом. Престижная варшавская выставка в 1964 году считается его первым серьёзным успехом, так как все выставлявшиеся картины были проданы. В 80-х произведения художника получили известность во Франции и он достиг серьёзной популярности в Западной Европе, Японии и США.
Поздние 90-е стали тяжёлым периодом в жизни художника. Его жена, София, умерла в 1998, а год спустя, на рождественский сочельник 1999 года, покончил жизнь самоубийством его сын Томаш (Tomasz Beksiński) (популярный ведущий на радио, музыкальный журналист и кинопереводчик). Его тело нашёл сам Здзислав Бексински. Бексински не смог примириться со смертью сына и хранил конверт «для Томека в случае, если я протяну ноги» прикреплённым к стене.
22 февраля 2005 года художник был найден мёртвым в своей квартире в Варшаве. На теле Бексинского было обнаружено 17 колотых ран, две из которых были смертельными. Вскоре после этого были арестованы несовершеннолетний сын коменданта его дома, который позднее был признан виновным, и его друг. Известно, что незадолго до своей смерти Бексински отказался дать в долг этому юноше.